Vợ chồng A Phủ kể về cuộc đời của hai thanh niên người dân tộc thiểu số dân tộc Hơ-Mông (Mèo): Mỵ và A Phủ. Mỵ là một cô gái đẹp, hiếu thảo, đảm đang, giàu sức sống, yêu đời và rất mực tài hoa. Chỉ vì một món nợ từ hồi cha mẹ mới cưới nhau, Mỵ bị thống lý Pá Tra bắt về làm dâu trừ nợ, thực chất đây là làm nô lệ không công cho nhà thống lý. Kể từ khi bước chân về nhà thống lý, Mỵ phải sống những chuỗi ngày đau thương tăm tối, bị đày đoạ về thể xác, bị dày đạp về tinh thần. Mỵ phải lao động quần quật như con trâu con ngựa. Đã có lần Mỵ muốn chết nhưng sợ liên lụy đến bố nên lại thôi, tiếp tục trở về cuộc đời nô lệ. Cuộc sống đau khổ đã cướp đi mất tuổi thanh xuân của Mỵ, làm cho cô gần như tê liệt sức sống, cứ vật vờ âm thầm như chiếc bóng "lùi lũi như con rùa trong xó cửa". Cho đến một đêm mùa xuân náo nức, tiếng sáo gọi bạn tình bồi hồi tha thiết vọng đến tai Mỵ đã đánh thức trong tâm hồn cô niềm khát khao hạnh phúc và tình yêu mãnh liệt. Mỵ chuẩn bị áo, váy đi chơi ngày xuân. Nhưng rồi chồng Mỵ đã vùi dập phũ phàng ngọn lửa ham sống vừa bừng lên đó. Hắn bước vào buồng thản nhiên trói đứng My vào cột nhà.
Cũng trong đêm ấy, hắn phá đám cuộc chơi của trai làng nên bị A Phủ đánh trọng thương. Ỷ vào thế quan thống lý Pá Tra bắt A Phủ phải làm đứa ở, lao động khổ sai để trả nợ. Một lần vì để hổ vồ mất con bò của nhà thống lý, A Phủ bị đánh đập tàn nhẫn và bị trói đứng vào trong góc nhà suốt mấy ngày. Cảm thông cho người cùng cảnh ngộ, Mỵ đã cởi trói cho A Phủ cùng nhau trốn khỏi nhà ngục thống lý ở Hồng Ngài, tìm đến Phiếng Sa. Họ nhận nhau là vợ chồng. Họ được cán bộ là A Châu giác ngộ, dìu dắt, cả hai lần lượt trở thành du kích, tham gia tích cực vào sự nghiếp đấu tranh chống thực dân Pháp và bọn Phong kiến tay sai để giải phóng mình, giải phóng quê hương mình.
